​REAÇÕES ADVERSAS

10%

• Sistema nervoso central: alucinações;
• Oftálmico: distúrbio visual;
• Renal: aumento da creatinina sérica;
  

1% a 10%

• Cardiovascular: taquicardia;
• Sistema nervoso central: calafrios, dor de cabeça;
• Dermatológico: erupção cutânea;
• Endocrino e metabólico: hipocalemia;
• Gastrointestinal: Náuseas, vômitos;
• Hepático: aumento da fosfatase alcalina sérica, aumento da AST no soro,  aumento da ALT sérica,  icterícia colestática;
• Oftálmico: Fotofobia;
• Diversos: Febre;

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

• Substratos da CYP3A4: astemizol, cisaprida, pimozida, quinidina e terfenadina, podem levar ao prolongamento do intervalo QT e a ocorrências raras de torsades de pointes;
• Indutores potentes do CYP450: carbamazepina e barbitúricos de ação longa (p.ex. fenobarbital, mefobarbital, Apesar de não estudados, a carbamazepina e barbitúricos de ação longa podem reduzir significativamente as concentrações plasmáticas de voriconazol;
• Substratos da CYP3A4: Alcaloides do ergot (p.ex. ergotamina e diidroergotamina), pode aumentar as concentrações plasmáticas de alcaloides do ergot e levar ao ergotismo;
• Substratos da CYP3A4: Alcaloides da vinca (p.ex. vincristina e vinblastina), voriconazol pode aumentar as concentrações plasmáticas de alcaloides da vinca e levar à neurotoxicidade;
• Substratos da CYP2C9: Sulfonilureias (p.ex, tolbutamida, glipizida, gliburida), pode aumentar as concentrações plasmáticas de sulfonilureias e causar hipoglicemia;
• Substratos da CYP3A4: Estatinas (p.ex., lovastatina), voriconazol pode aumentar as concentrações plasmáticas de estatinas que são metabolizadas pela CYP3A4 e que possam levar à rabdomiólise;
• Substrato da CYP3A4; inibidor da CYP2C19 - Contraceptivos orais* noretisterona/etinilestradiol: Recomenda-se a monitoração de eventos adversos relacionados aos contraceptivos orais, além daqueles relacionados ao voriconazol;
• Anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs): Recomenda-se frequente monitoramento de eventos adversos e toxicidade relacionada aos AINEs. Pode ser necessária redução da dose de AINEs;
• Substrato da CYP3A4: Metadona,  É recomendado o monitoramento frequente de eventos adversos e toxicidade relacionada à metadona, incluindo prolongamento do intervalo QT. Pode ser necessária redução da dose de metadona;
• Substratos da CYP3A4: Opioides de ação longa - A redução da dose de oxicodona e outros opioides de ação longa metabolizados pela CYP3A4 (p.ex. hidrocodona) deve ser considerada. Pode ser necessária monitoração frequente de eventos adversos associados com opioides;
• Tacrolimo: Quando o tratamento com voriconazol for iniciado em pacientes que já estejam recebendo tacrolimo, recomendasse que a dose de tacrolimo seja reduzida para um terço da dose original e que o nível de tacrolimo seja cuidadosamente monitorado. Níveis elevados de tacrolimo foram associados à nefrotoxicidade;
• Ciclosporina: Níveis elevados de ciclosporina foram associados à nefrotoxicidade;
• Benzodiazepínicos (ex., midazolam, triazolam, alprazolam): voriconazol pode aumentar as concentrações plasmáticas de benzodiazepínicos que são metabolizados pela CYP3A4 e levar a um efeito sedativo prolongado;
• Anticoagulantes: É recomendado monitoração cuidadosa do tempo de protrombina ou outros testes de anticoagulação e a dose de anticoagulantes deve ser ajustada de acordo;
• Fenitoina: O uso concomitante de voriconazol e fenitoína deve ser evitado, a não ser que o benefício supere o risco. Recomenda-se monitoração cuidadosa dos níveis plasmáticos da fenitoína;
• Fluconazol: É recomendado monitoração de eventos adversos associados a voriconazol se voriconazol for utilizado em seguida a fluconazol;
• Everolimo: A coadministração de voriconazol e everolimo não é recomendada, pois se espera que voriconazol possa aumentar significativamente as concentrações de everolimo;

CONTRAINDICAÇÃO

• Contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao voriconazol ou a qualquer componente da fórmula;
• A coadministração de substratos do CYP3A4, tais como terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida ou quinidina é contraindicada, uma vez que o aumento da concentração plasmática desses fármacos pode levar ao prolongamento do intervalo QTc e ocorrências raras de torsade de pointes;
• A coadministração com sirolimo está contraindicada uma vez que voriconazol pode causar aumento significativo das concentrações plasmáticas de sirolimo;
• A coadministração com rifabutina, rifampicina, carbamazepina e barbitúricos de longa ação (ex.: fenobarbital) é contraindicada, uma vez que estes fármacos podem provocar decréscimo significativo das concentrações plasmáticas de voriconazol;
• A coadministração de doses padrão de voricinazol com doses de efavirenz de 400mg uma vez ao dia ou superior é contraindicada, porque o efavirenz reduz significativamente a concentração plasmática de voriconazol em indivíduos saudáveis nestas doses. O voriconazol também aumenta significativamente a concentração plasmática de efavirenz;
• A coadministração com altas doses de ritonavir (400mg e mais que duas vezes ao dia) está contraindicada uma vez que o ritonavir diminui significativamente a concentração plasmática de voriconazol nesta dose;
• A coadministração de alcaloides do ergot (ergotamina, diidroergotamina), os quais são substratos de CYP3A4, é contraindicada, uma vez que o aumento das concentrações plasmáticas desses fármacos pode levar ao ergotismo;
• A coadministração com Erva de São João é contraindicada;
• Este medicamento é contraindicado para menores de 2 anos.

PRECAUÇÕES/ADVERTENCIAS

• A prescrição de voriconazol em  pacientes com hipersensibilidade a outros agentes azólicos deve ser feita com cautela;
• Distúrbios eletrolíticos, como hipocalemia, hipomagnesemia e hipocalcemia, devem ser monitorados e corrigidos, se necessário, antes do início e durante a terapia;
• Deve ser administrado com cautela a pacientes com condições potenciais para o desenvolvimento de pró-arritmias tais como:
•  -Prolongamento QT congênito ou adquirido
•  -Cardiomiopatia, em particular quando há insuficiência    cardíaca
•  -Bradicardia sinusal
•  -Arritmias sintomáticas existentes
• Medicamentos concomitantes conhecidos por prolongar o intervalo QT
• Pacientes que estejam recebendo voriconazol  devem ser cuidadosamente monitorados quanto à toxicidade hepática;
• Há relatos na pós-comercialização de eventos adversos visuais prolongados, incluindo neurites ópticas e papiledema;
• Foi observada insuficiência renal aguda em pacientes em estado grave submetidos ao tratamento com Voriconazol, os pacientes devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de alterações na função renal;
• Adultos e crianças com fatores de risco para pancreatite aguda (p. ex. quimioterapia recente, transplante de células tronco hematopoiéticas) devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de pancreatite durante tratamento com voriconazol;
• Pacientes desenvolvem reações cutâneas esfoliativas, tais como síndrome de Stevens-Johnson, durante o tratamento. Se o paciente desenvolver reação cutânea esfoliativa deve ser descontinuado;
• Periostite foi reportada em pacientes transplantados durante o tratamento de longo prazo com voriconazol;

MONITORIZAÇÃO

• Função hepática no início, semanalmente durante o primeiro mês e mensalmente durante o tratamento;
• Função renal;
• Exames laboratoriais (particularmente cálcio, magnésio e potássio) antes do início e durante a terapia;
• Função visual (acuidade visual, campo visual e percepção de cor) se o tratamento continuar > 28 dias;
• Reações fototóxicas (especialmente em pacientes pediátricos);
• Função pancreática (em pacientes com risco de pancreatite aguda);
• Exame total de pele corporal anualmente (mais freqüentemente se as lesões observadas);
• Nível sérico.