- Cardiovascular: parada cardíaca; 
- Dermatológicas: dermatoses bolhosas, eritrodermia, pustulose exantemática generalizada aguda, erupção purpúrica, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica; 
- Hematológico: agranulocitose, transtorno granulocitopênico, leucopenia, mielossupressão, pancitopenia, trombocitopenia; 
- Hepática: hepatotoxicidade, lesão hepática e hepatite tóxica; 
- Imunológico: anafilaxia, angioedema, síndrome de hipersensibilidade, reação a drogas com eosinofilia, lúpus eritematoso sistêmico; 
- Psiquiátrica: pensamentos suicidas. 
- Renal: nefrotoxicidade. 
- Os fármacos antiepilépticos não devem ser abruptamente descontinuados; 
- Deve ser utilizado com cautela em pacientes com hipotensão, insuficiência cardíaca ou infarto do miocárdio;  
- Pacientes com história de doença renal e hepática não devem receber doses orais de fenitoína; 
- Reações cutâneas como síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica; 
- Pacientes com insuficiência hepática, idosos, ou aqueles que estão gravemente doentes podem demonstrar sinais precoces de toxicidade; 
- Usar com cautela em pacientes com discrasias sanguíneas, doença cardiovascular, hipotensão, insuficiência cardíaca ou infarto do miocárdio, diabetes mellitus, funções hepática, renal ou tireoideana; 
- A fenitoína pode aumentar as concentrações séricas de glicose em pacientes diabéticos; 
- Cuidado com a higiene dentária durante o tratamento, a fim de minimizar o desenvolvimento de hiperplasia gengival e suas complicações. 
- Cautela ao utilizar medicamentos como os barbitúricos, succinimidas, oxazolidinedionas, tipranavir, lidocaína, posaconazol, salicilatos, tacrolimos, isoniazida, voriconazol e outros; 
- A fenitoína pode levar a redução da exposição dos contraceptivos, albendazol, mebemdazol, ivabradina, tiagabina, lamotrigina, eslicarbazepina, topiramato, ciclosporina, irotecano;  
- Cimetidina, omeprazol, estiripentol, fluconazol e fluoxetina podem levar a uma maior exposição de fenitoína;  
- Ciprofloxacino, ácido valpróico e hidróxido de alumínio podem levar a uma diminuição dos níveis plasmáticos da fenitoína;  
- Cloranfenicol e dissulfiram reduzem o metabolismo da fenitoína;  
- Corticosteróide pode aumentar ou reduzir os níveis de fenitoína;  
- Diltiazem, Fluoracila e/ou prodrogas (como tegafur, gimeracila e oteracila) podem aumentar a concentração plasmática de fenitoína;  
- A fenitoína pode diminuir a eficácia da quetiapina e das estatinas (atorvastatina, sinvastatina, lovastatina, fluvastatina e cerivastatina);  
- Os folatos e metotrexato reduzem a eficácia da fenitoína;  
- Fenitoína reduz as concentrações plasmáticas do imatinibe;  
- Sulfonamidas e Fenilbutazona podem aumentar os riscos de toxicidade da fenitoína;  
- É contraindicada a coadministração com azapropazona, delavirdina, praziquantel, lopinavir telaprevir, dasabuvir,daclatasvir, tenofovir, atazanavir, ombitasvir, ritonavir, darunavir.